Фагоцитоз (от греч. phago – пожираю и cytos – клетка) представляет собой процесс поглощения и переваривания антигенных веществ, в том числе микроорганизмов, клетками мезодермального происхождения, названными фагоцитами. И. И. Мечников разделил фагоциты на макрофаги и микрофаги. В настоящее время макро- и микрофаги объединены в единую систему макрофагов (СМФ). К этой системе относят:

  • тканевые макрофаги – эпителиоидные клетки,
  • звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера),
  • альвеолярные и перитонеальные макрофаги, находящиеся в альвеолах и полости брюшины, 
  • белые отросчатые эпидермоциты кожи (клетки Лангерганса) и др. 

К микрофагам относятся:

  • нейтрофилы, 
  • эозинофилы,
  • базофилы.

Функции макрофагов чрезвычайно разнообразны.


и первые реагируют на чужеродное вещество, являясь специализированными клетками, поглощающими и уничтожающими в организме чужеродные субстанции (отмирающие клетки, раковые клетки, бактерии, вирусы и другие микроорганизмы, антигены, неметаболизируемые неорганические вещества). Кроме того, макрофаги вырабатывают многие биологически активные вещества – ферменты (в том числе лизоцим, пероксидазу, эстеразу), белки комплемента, иммуномодуляторы типа интерлейкинов. Наличие на поверхности макрофагов рецепторов к иммуноглобулинам (Am) и комплементу, а также система медиаторов обеспечивает их взаимодействие с Т- и В- лимфоцитами. При этом макрофаги активируют защитные функции Т-лимфоцитов. Благодаря наличию рецепторов к комплементу и Am, а также Аг системы гистосовместимости (HLA) макрофаги принимают участие в связывании и распознавании антигенов. Таким образом, фагоцитам присущи три функции:

  • защитная, связанная с очисткой организма от инфекционных агентов, продуктов распада тканей и т. д.;
  • представляющая, заключающаяся в презентации лимфоцитам антигенных эпитолов на мембране фагоцита;
  • секреторная, связанная с секрецией лизосомных ферментов и других биологически активных веществ – цитокинов, играющих важную роль в иммуногенезе.

Различают следующие последовательно протекающие стадии фагоцитоза.

  • Хемотаксис – целенаправленное передвижение фагоцитов в направлении химического градиента хемоаттрактантов в окружающей среде. Способность к хемотаксису связана с наличием на мембране специфических рецепторов для хемоаттрактантов (объектов фагоцитоза), в качестве которых могут выступать бактерии, продукты деградации тканей организма и др.

  • Адгезия (прикрепление) также опосредована соответствующими рецепторами, но может протекать в соответствии с законами неспецифического физико-химического взаимодействия. Происходит адсорбция частиц на поверхности макрофага.
  • Эндоцитоз (захват) – происходит инвагинация клеточной мембраны, захват чужеродной частицы и погружение ее в протоплазму. В результате эндоцитоза образуется фагоцитарная вакуоль – фагосома (т. е. пузырек в протоплазме вокруг поглощенной частицы).
  • Внутриклеточное переваривание – начинается по мере поглощения фагоцитируемых объектов. Происходит слияние фагосомы с лизосомой фагоцита, содержащей десятки ферментов, и образование фаголизосомы (деструкция) захваченной частицы ферментами. При поглощении частицы, принадлежащей самому организму (например, погибшая клетка или ее части, собственные белки), происходит расщепление ее ферментами фаголизосомы до неантигенных веществ (аминокислоты, жирные кислоты, нуклеотиды, моносахара). Если поглощается чужеродная частица, то ферменты фаголизосомы не в состоянии расщепить вещество до неантигенных компонентов. В таких случаях фаголизосома с оставшейся и сохранившей чужеродность частью антигена передается макрофагом Т- и В-лимфоцитам, т. е. включается специфическое звено иммунитета. 

Описанный механизм лежит в основе распознавания «своего» и «чужого» на уровне макрофага и явления фагоцитоза. В этом состоит презентативная, или представляющая, функция макрофагов. Специфические антигенные рецепторы, которые фиксируются на наружной мембране макрофагов, распознаются Т-лимфоцитами, последние передают информацию об Аг другим популяциям Т- и В-лимфоцитов и развивается специфический иммунный ответ. Внутриклеточная участь захваченных фагоцитами микроорганизмов может быть различной в зависимости от их вирулентности и способности к внутриклеточному паразитизму. Авирулентные и низковирулентные бактерии погибают и перевариваются в фаголизосомах лизосомами гидролазами. Такой фагоцитоз называют завершенным.

Многие вирулентные бактерии часто не погибают и могут длительно персистировать внутри фагоцитов. Факультативно или облигатно внутриклеточные паразиты после эндоцитоза сохраняют жизнеспособность и размножаются внутри фагоцитов, вызывая их гибель и разрушение. Выживание фагоцитированных микроорганизмов могут обеспечивать различные механизмы. Одни патогенные агенты способны препятствовать слиянию лизосом с фагосомами (токсоплазмы, микобактерии туберкулеза). Другие обладают устойчивостью к действию лизосомных ферментов (гонококки, стафилококки). Третьи после эндоцитоза покидают фагосому, избегая действия микробоцидных факторов, и могут длительно персистировать в цитоплазме фагоцитов (риккетсии, хламидии). В этих случаях фагоцитоз называют незавершенным.

iv>

Секреторная функция заключается в секреции фагоцитами биологически активных веществ – цитокинов – это интерлейкин-1 и интерлейкин-2, которые являются клеточными медиаторами, оказывающими регулирующее действие на пролиферацию, дифференциацию и функции фагоцитов, лимфоцитов, лимфобластов и других клеток. Макрофаги продуцируют и секретируют такие важные регуляторные факторы, как простагландины, лейкотриены, циклические нуклеотиды с широким спектром биологической активности. Кроме того, макрофаги синтезируют и секретируют ряд продуктов, обладающих антибактериальной, антивирусной и цитотоксической активностью (кислородные радикалы О2- Н2О2, лизоцим, интерферон и др.).

Фагоцитоз усиливается антителами-опсонинами, так как связанный или антиген легче адсорбируется на поверхности фагоцита, вследствие наличия у последнего рецепторов к этим антителам. Такое усиление фагоцитоза антителами названо опсонизацией, т.е. подготовкой микроорганизмов к захвату фагоцитами. Фагоцитоз опсонизированых антигенов называют иммунным.

Для характеристики активности фагоцитоза введен фагоцитарный показатель. Для определения его подсчитывают под микроскопом число бактерий, поглощенных одним фагоцитом. Пользуются также опсонофагоцитарным индексом, представляющим отношение фагоцитарных показателей, полученных с иммунной и не иммунной сывороткой. Фагоцитарный показатель и опсонофагоцитарный индекс используют в клинической иммунологии для оценки состояния иммунитета и иммунного статуса.


Фагоцитоз играет большую роль в противобактериальной, противогрибковой и противовирусной защите, поддержании резистентности организма к чужеродным веществам. Фагоциты также оказывают активирующее и супрессивное действие на лимфоциты, принимают участие в реанимации иммунологической толерантности, антиинфекционного, трансплантационного и противоопухолевого иммунитета, некоторых форм аллергии (ГЗТ).

Источник: vseobiology.ru

Процесс фагоцитоза подразделяется на 4 стадии:

1. Приближение к объекту фагоцитоза;

2. Прилипание фагоцита к поверхности объекта (распознавание рецепторами фагоцита опсонических детерминант объекта);

3. Погружение объекта в цитоплазму фагоцита;

4. Переваривание (или шире –киллинг-эффект, деградация объекта).

Приближениеможет быть и случайным, особенно, у фиксированных фагоцитов. Однако главным его механизмомслужит хемотаксис.

>

Хемотаксисом называется направленное движение живых клеток по градиенту концентрации какого-либо распознаваемого ими вещества. Вещества, привлекающие клетки, называются хемоаттрактантами. По сути дела, хемоаттрактивная чувствительность, присущая всем лейкоцитам, включая не фагоцитирующие клетки – это прообраз обоняния на одноклеточном уровне.

Хемоаттрактанты, если они имеются на поверхности выделяющего их объекта, являются в то же самое время, и опсонинами, поскольку прямая ассоциация фагоцитарного рецептора хемоаттрактанта с его лигандом обеспечивает опсонизацию, то есть способствует прилипанию и дополнению клеточного «обоняния» своего рода осязанием. Например, и хемоаттрактантами, и опсонинами служат специфические иммуноглобулины и факторы комплемента. Часть хемоаттрактантов не является опсонинами, поскольку не присутствует на поверхности мишени фагоцитоза, а лишь выделяется клетками-участниками воспаления. Таковы интерлейкины и пептидные хемотаксические факторы.

Наряду с хемотаксисом различают хемокинез – явление не направленного увеличения локомоторной активности клеток под влиянием медиаторов воспаления. Например, гистамин, действуя на Н1-рецепторы нейтрофилов и эозинофилов, активирует их подвижность, но не обязательно в направлении нарастающего градиента своей концентрации.

Фагоцитирующие клетки имеют поверхностные рецепторы хемоаттрактантов. Хемоаттрактанты могут быть экзогенными и эндогенными, специфическими для определенного вида лейкоцитов или же универсальными.


Основные группы хемоаттрактантов следующие:

> Микроорганизмы и их продукты, в частности, пентоды, содержащие М-формил-метионин – аминокислоту, инициирующую синтез любого из прокариотических белков, но не используемую трансляционной системой эукариот. Благодаря наличию у лейкоцитов рецептора к трипептиду с этой аминокислотой, они обладают аттракцией к «прокариотам вообще», то есть к той категории возбудителей, которая вызывает широчайший круг инфекционных воспалений. Некоторые липидные компоненты микробных оболочек из состава их липополисахаридов напоминают по строению арахидоновые производные и также оказывают универсальный хемоаттрактивный эффект на лейкоциты. Например, полисахариды из состава таких микроорганизмов привлекают нейтрофилы и макрофаги и напрямую связывают лейкоцитарный рецептор комплементаCR3. Это делает их продукт зимозан и препараты из данных микробов, в частности, пронермил. стимуляторами фагоцитоза и активаторами фагоцитов.

> Компоненты системы комплемента распознаются лейкоцитарными рецепторами и оказывают хемоаттрактивный и опсонизирующий эффект. На лейкоцитах – лимфоцитах, нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах имеются несколько типов комплемент-чувствительных рецепторов. Например, рецепторCR1-типа служит для фагоцитоза иммунных комплексов.CR2является воротами для проникновения в лимфоциты, антиген-представляющие клетки и эпителий носоглотки и шейки матки вируса Эпштейна-Барр. Таким образом, он участвует в патогенезе инфекционного мононуклеоза.


> Продукты повреждения и метаболизма клеток являются хемоаттрактантами для лейкоцитов. Клетки не обмениваются готовыми макроэргическими фосфатами и не передают друг другу свои программы. Поэтому, значительные количества ДНК и АТФ попадают в межклеточное пространство только при разрушении клеток. Следовательно, привлеченные ими лейкоциты оказываются в эпицентре альтерации. Пуриновые рецепторы на поверхности фагоцитов позволяют им двигаться в сторону нарастания концентрации этих метаболитов. Данный эффект известен под названием некротаксиса. Хемоаттрактивными для макрофагов (и фибробластов) являются и продукты деградации внеклеточных белков: фибрина (фибрин-пептид В), коллагена, а также фибронектин и тромбин. Повреждение клеточных мембран ведет к продукции арахидоновых метаболитов, многие из которых, особенно, лейкотриен В4, а также гидроксиэйкозатетраеновые кислоты и тромбоксан А2, служат хемоаттрактантами для нейтрофилов, макрофагов и эозинофилов.

> Некоторые другие медиаторы воспаления могут быть хемоаттрактантами, в том числе, избирательными для тех или иных клеток. К ним относятся пептиды, привлекающие моноциты: нейтрофильные катионные белки, С-реактивный белок, цитокины ИЛ-1 и кахексин, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста.


стоциты выделяют хемотаксические факторы для эозинофилов (содержит лейкотриен В4), нейтрофилов и лимфоцитов. Макрофаги способны генерировать хемотаксические пептиды для нейтрофилов и базофилов, в частности, именно так действует ИЛ-8. Макрофагальные продукты (фибронектин) могут привлекать фибробласты. Фактор активации тромбоцитов (ацетилглицериновый эфир фосфохолина), выделяемый макрофагами, гранулоцитами и эндотелием, оказывает мощное хемоаттрактивное действие на все лейкоциты.

> Иммунные комплексы и иммуноглобулины, особенно классов М иG, распознаютсяFc-рецепторами лейкоцитов и оказывают хемоаттрактивный и опсонический эффект как через факторы комплемента, так и непосредственно.

Перемещение лейкоцита обеспечивается структурами цитоскелета: микрофиламентами и микротрубочками. Сопряжение функций цитоскелета и рецепции хемоаттрактанта достигается с участием ионов кальция, проникающих в эктоплазму фагоцита через каналы, которые открывают, занимая рецепторы, молекулы лиганда, а также выходящих из кальцисом. Пострецепторное сопряжение внутри фагоцита осуществляется по типичному механизму, вовлекающему систему G-белков.

Прилипание лейкоцитов к объектам фагоцитоза связано с распознаванием поверхностных детерминант мишеней рецепторами фагоцитов.


Некоторые объекты, например, многие бактерии или грибки-сахаромицеты, распознаются рецепторами экзогенных хемоаттрактантов напрямую. Определенную роль при этом могут играть рецепторы формил-метионина и таких сахаров, как манноза и фруктоза. Рецептор комплемента CR1связывает липополисахариды бактериальных клеточных стенок напрямую. Но большинство объектов фагоцитоза нуждается в опсонизации, то есть распознается только после прикрепления сывороточных факторов, к которым рецепторы фагоцитов обладают значительным аффинитетом. Сывороточные факторы, играющие при этом роль «адаптеров», называют опсонинами. Выше уже говорилось, что не все хемоаттрактанты являются опсонинами.

Наиболее активны как опсонины иммуноглобулины (G1иG2, в меньшей степени М и Е). Они распознаютсяFс- или инымиFc-рецепторами. Фактор комплемента С3bи его нестабильная формаiС3b(как при прямой активации объектами фагоцитоза, так и при активации иммуноглобулинами и иммунными комплексами) также оказывают опсониновый эффект через рецепторыCR1-CR3.

Опсонизация в несколько раз увеличивает активность прилипания, причем эффект иммуноглобулинов и комплемента аддитивен. Опсонизация – мощный усилитель фагоцитарной активности. Однако иногда и опсониновый эффект дает осечки или даже оборачивается против организма.

Термин «опсонизация» может трактоваться расширительно. Фагоцитоз фибрина, деградирующих белков соединительной ткани, нуклеопротеидов усиливается после присоединения к ним фибронектина, что, по существу, делает этот макрофагальный продукт опсонином при рассасывании тромбов, рубцов и клеточного детрита.

С-реактивный белок фактически также является ко-опсонином, так как связывает С-белок пневмококков и других микробов и опосредует прикрепление к ним факторов комплемента и фагоцитов. Сходным действием в отношении некоторых бактерий обладает лизоцим.

Активацию фагоцитов подавляют некоторые продукты бактерий («агрессины»). Так, микобактерии выделяют липоарабиноманнан, блокирующий ответ макрофагов на γ-интерферон.

При активации в фагоците происходит метаболический взрыв. При этом клетка увеличивается, в ней резко усиливается интенсивность реакций пентозного пути и гликолиза, распадается гликоген. Происходит накопление НАДФН и ГТФ, которые затем будут обеспечивать энергетически синтез АКР и работу элементов цитоскелета. Удельная теплопродукция лейкоцитов возрастает в 4-5 раз. Хотя общее потребление кислорода фагоцитом увеличивается, аэробное окисление не вносит в этот процесс решающего вклада, судя по тому, что цианиды не ингибируют метаболический взрыв и последующие события при фагоцитозе.

При активации на поверхности фагоцита появляются дополнительные молекулы клеточной адгезии и белки первого и второго классов главного комплекса гистосовместимости. Происходит экзоцитоз, в ходе которого гранулоциты подвергаются дегрануляции и освобождают медиаторы воспаления, кумулированные в гранулах. Макрофаги выделяют ИЛ-1, ИЛ-6 и кахексин, а также активаторы фибринолиза. Все фагоциты при активации синтезируют арахидоновые медиаторы воспаления. Активированные фагоциты увеличивают свою цитотоксическую, фагоцитарную и бактерицидную активность. В них начинается выработка активных кислородных радикалов.

Погружение внешне выглядит как охват объекта фагоцитоза псевдоподиями или накат фагоцита на объект. Это наводит на мысль об общности механизмов хемотаксиса и погружения. Некоторые авторы, особенно изучавшие фагоцитоз крупных частиц и клеток, уподобляют механизм погружения застегиванию молнии. При этом предполагается, что происходит последовательная ассоциация опсонических детерминант объекта с опсониновыми рецепторами фагоцита, таким образом, объект вдвигается в цитоплазму клетки. Поглощение объекта, покрытого иммуноглобулинами, происходит без дополнительных условий. При опсонизации С3b-фрагментом комплемента требуется одновременная активация фибронектинового и ламининового рецептора фагоцита внеклеточными лигандами, как если бы клетка «опиралась» на межклеточное вещество. Активация цитокиновых рецепторов фагоцита также может способствовать погружению объекта, опсонизированного С3b-фрагментом комплемента.

В результате погружения, объект оказывается в цитоплазме фагоцита, полностью окруженный фагосомой, созданной путем инвагинации и замыкания участка клеточной мембраны. Процесс создания фагосомы, видимо, имеет много общего с образованием рецептосом при рецепторном эндоцитозе, когда окаймленные ямки плазматической мембраны, содержащие белок цитоскелета клатрин, замыкаются в опушенные везикулы. При участии микрофиламентов цитоскелета и особых белков-фъюзогенов, фагосома сливается с лизосомами и специфическими гранулами фагоцита (внутренняя дегрануляция), формируя фаголизосому, где и происходит завершающая стадия фагоцитоза. Все эти процессы, как и хемотаксис, зависят от кальция, протеинкиназы С и липидных внутриклеточных посредников.

Деградация объекта фагоцитоза(по классической терминологии –переваривание) служит заключительной стадией фагоцитоза. Главную роль здесь играют частично охарактеризованные выше кислород-зависимые цитотоксические механизмы фагоцитов (галогенизация и перекисное окисление компонентов захваченных объектов с участием гипохлорита, перекиси водорода, синглетного кислорода, гидроксильных радикалов, супероксидного аниона, оксийодидов и оксида азота). Вспомогательную роль выполняют бескислородные механизмы: катионные антибиотические белки, лактоферрин, лизоцим и, возможно, мочевина.

При наследственном дефекте кодируемого Х-хромосомой мембранного компонента НАДФ-зависимой оксидазы (гетеродимера цитохрома b-558), равно как и при аутосомно-рецессивном дефекте цитозольного гетеродимерного компонента этой ферментативной системы, образование супероксида нарушается, и у детей развивается хронический гранулематоз (ХГ) – заболевание, характеризующееся иммунодефицитом, незавершенным фагоцитозом и персистированием бактериальных возбудителей в лейкоцитах. Особенно опасны для таких больных вышеупомянутые каталаза-положительные микробы, провоцирующие у них лимфадениты, гранулёмы, себоррейный дерматит, афтозный стоматит и гингивиты.

Гранулематозная болезнь, как и большинство дефектов фагоцитоза, вызвана сочетанным поражением макрофагов и гранулоцитов. Реже подобные дефекты бывают клеточно-избирательными. Например, дефект макрофагального фагоцитоза иммунных комплексов и опсонизированных ими объектов присутствует при коллагенозах, рассеянном склерозе, герпетиформном дерматите и у родственников больных этими иммунокомплексными заболеваниями. Помимо ХГ, наиболее важными в клинике являются расстройства фагоцитоза, описанные в таблице 9:

Легко заметить, что нарушения функции фагоцитов очень распространены и ответственны за многие случаи снижения иммунологической резистентности у длительно и часто болеющих пациентов, хотя каждая отдельная наследственная аномалия фагоцитов не является частым заболеванием (Таблица 9). Наследственные дефекты фагоцитоза, как правило, аутосомно-рецессивны за исключением вышеописанного варианта ХГ и дефекта глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, сцепленных с Х-хромосомой.

Наиболее часто (1:2000) обнаруживается миелопероксидазный дефицит нейтрофилов. Сам по себе, он не приводит к значительному иммунодефициту, но в сочетании с другими приобретенными расстройствами остальных звеньев функции фагоцитов, например, диабетом, может стать клинически значимым, в основном, из-за развития микозов.

Дефицит лейкоцитарных адгезирующих молекул вызывается дефектами, локализованными в длинном плече хромосомы 21. В нейтрофилах, лимфоцитах и макрофагах нарушается адгезия, агрегация, хемотаксис и активация лейкоцитов лимфокинами, а также снижается опсонизация фактором комплемента С3b. Грибковые и бактериальные поражения кожи, а также слизистых оболочек половых, пищеварительных и дыхательных органов сочетаются с парадоксальным лейкоцитозом, вызванным отсутствием краевого стояния. У новорожденных с этим синдромом плохо заживает пупочная ранка.

Таблица 9

Нарушение фагоцитоза

Нарушенная функция

Наследственные дефекты

Приобретенные дефекты

Лекарственная патология

Адгезия. Агрегация

Недостаточность лейкоцитарной адгезии 1 типа (дефект β-цепи интегринов). Недостаточность лейкоцитарной адгезии 2 типа (дефект рецептора селектинов).

Новорожденность, сахарный диабет, последствия гемодиализа.

Глюкокортикоиды, алкоголь, аспирин, ибупрофен, пироксикам, колхицин.

Пластичность

Новорожденность, сахарный диабет, гиперрегенераторные сдвиги влево, лейкозы.

Локомоция

Синдром Чедиака-Хигаши (дефект микрофиламентов, дефект антигенсвязывающего белка), синдром Иова, дефицит специфических нейтрофильных гранул.

Новорожденность, сахарный диабет, онкологические заболевания. СПИД, тяжелый комбинированный иммунодефицит, коллагенозы, голодание, грипп, герпес, синдромы Дауна и Вискотта-Олдрича, парадонтоз, дефицит α-маннозидазы, энтеропатический акродерматит, сепсис, ожоги.

Фенилбутазон, напроксен, колхицин. Глюкокортикоиды, индометацин, интерлсйкин-2.

Деградация объекта

Синдром Чедиака-Хигаши хронический гранулёматоз (дефекты НАДФ-оксидазы) дефицит специфических нейтрофильных гранул.

Новорожденность, сахарный диабет, сепсис, ожоги, СПИД, спленэктомия, гемоцитопении, лейкоз, голодание.

Колхицин, циклофосфан, глюкокортикоиды.

Метаболический взрыв

Хронический гранулёматоз, дефицит пируваткиназы дефицит глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы.

Пеллагра.

Колхицин, циклофосфан, глюкокортикоиды.

Миелопероксидазная активность

Дефицит миелопероксидазы (дефект миелопероксидазы).

Острый миелоидный лейкоз.

Колхицин, циклофосфан, глюкокортикоиды, дапсон, сульфоны.

Синдром Иова (по имени библейского страдальца) характеризуется гиперпродукциейIgЕ и нехваткойIgAпротив различных микробов, протекает с проявлениями атонического дерматита, которые сочетаются с холодными абсцессами, кандидомикозом, рецидивирующими гнойными пневмониями. Отмечаются эозинофильный лейкоците и сниженные хемотаксис и супрессорная активность лимфоцитов. Столь парадоксальный«аллергический иммунодефицит», возможно, связан с дефектом рецепции какого-то из цитокинов. Маркером синдрома служат сколиоз и аномалии лицевого скелета.

При дефекте белков гранул страдают не только специфические гранулы нейтрофилов, но и отсутствует эозинофильное окрашивание гранулоцитов, а также функция α-гранул тромбоцитов. Поэтому расстраивается не только фагоцитоз, но и образование белого тромба, что выражается в рецидивирующих инфекциях кожи и ЛОР-органов, гипоергическом течении воспаления, замедлении заживления ран и геморрагическом синдроме.

Комплексное расстройство фагоцитоза наступает при сахарном диабете, голодании, гиперкортицизме, иммунодефицитах и сепсисе. При диабете это приводит порой к тому, что не леченный больной первоначально обращается не к эндокринологу, а к дерматологу или хирургу по поводу поражений кожи и слизистых, вызванного гноеродной флорой или грибками.

Так как тимические гормоны α-протимозин, тимопоэтин, спленопоэтин, тимусный гуморальный фактор и тимулин стимулируют фагоцитоз, состояния с нарушением функций тимуса, например, синдромы Ди-Джорджи иНезелова, сопровождаются ослаблением фагоцитоза. Дефицит цинка в диете способен нарушить производство цинк-содержащего тимулина, что отрицательно сказывается на иммунитете и фагоцитозе, в частности. У новорожденных также имеется снижение нескольких функций фагоцитов, вследствие чего для них характерен не завершенный фагоцитоз и персистирование возбудителей в фагоцитах.

Источник: StudFiles.net

Фагоцитоз — процесс поглощения, разрушения и выделения из организма патогенов.

В человеческом организме ответственными за него являются моноциты и нейтрофилы.

Процесс фагоцитоза бывает завершенным и незавершенным.

 

Завершенный фагоцитоз состоит из следующих стадий:
• активация фагоцитирующей клетки;
• хемотаксис или движение к фагоцитируемому объекту;
• прикрепление к данному объекту (адгезия);
• поглощение этого объекта;
• переваривание поглощенного объекта.

 

Незавершенный фагоцитоз прерывается на стадии поглощения, при этом патоген остается живым.

 

Процесс фагоцитоза подразделяется на 4 стадии:

1.Приближение к объекту фагоцитоза;

2.Прилипание фагоцита к поверхности объекта (распознавание рецепторами фагоцита опсонических детерминант объекта)

3.Погружение объекта в цитоплазму фагоцита

4.Переваривание (или, шире — киллинг-эффект, деградация объекта).

Приближение может быть и случайным, особенно, у фиксированных фагоцитов. Однако, главным его механизмом служит хемотаксис.

Хемотаксисом называется направленное движение живых клеток по градиенту концентрации какого-либо распознаваемого ими вещества. Вещества, привлекающие клетки, называются хемоаттрактантами. По сути дела, хемоаттрактивная чувствительность, присущая всем лейкоцитам, включая нефагоцитирующие клетки — это прообраз обоняния на одноклеточном уровне.

Прилипание лейкоцитов к объектам фагоцитоза связано с распознаванием поверхностных детерминант мишеней рецепторами фагоцитов.

Некоторые объекты, например, многие бактерии или грибки-сахаромицеты, распознаются рецепторами экзогенных хемоаттрактантов напрямую. Определенную роль при этом могут играть рецепторы формил-метионина и таких сахаров, как манноза и фруктоза. Рецептор комплемента CR1 связывает липополисахариды бактериальных клеточных стенок напрямую. Но большинство объектов фагоцитоза нуждается в опсонизации, то есть распознается только после прикрепления сывороточных факторов, к которым рецепторы фагоцитов обладают значительным аффинитетом. Сывороточные факторы, играющие при этом роль «адаптеров», называют опсонинами. Выше уже говорилось, что не все хемоаттрактанты являются опсонинами.

Наиболее активны как опсонины иммуноглобулины (G1 и G2, в меньшей степени М и Е). Они распознаются Fс- или иными Fc-рецепторами. Фактор комплемента С3b и его нестабильная форма iС3b (как при прямой активации объектами фагоцитоза, так и при активации иммуноглобулинами и иммунными комплексами) также оказывают опсониновый эффект через рецепторы CR1-CR3.

Опсонизация в несколько раз увеличивает активность прилипания, причем эффект иммуноглобулинов и комплемента аддитивен. Опсонизация – мощный усилитель фагоцитарной активности. Однако иногда и опсониновый эффект дает осечки или даже оборачивается против организма.

Термин «опсонизация» может трактоваться расширительно. Фагоцитоз фибрина, деградирующих белков соединительной ткани, нуклеопротеидов усиливается после присоединения к ним фибронектина, что, по существу, делает этот макрофагальный продукт опсонином при рассасывании тромбов, рубцов и клеточного детрита.

С-реактивный белок фактически также является ко-опсонином, так как связывает С-белок пневмококков и других микробов и опосредует прикрепление к ним факторов комплемента и фагоцитов. Сходным действием в отношении некоторых бактерий обладает лизоцим.

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец осуществляется окружающими здоровыми клетками, или паренхиматозными, или макрофагами. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после гибели клетки пространство.

Фагоцитоз апоптотических телец макрофагами или другими клетками активируется рецепторами на этих клетках: они захватывают и поглощают апоптотические клетки. Один из таких рецепторов на макрофагах – рецептор витронектина, который является β3-интегрином и активирует фагоцитоз апоптотических нейтрофилов.

Очень большое значение для учения о воспалении имеют исследования И. И. Мечникова по сравнительной патологии воспаления.

Еще в конце XIX столетия он высказал идею о том, что воспаление — это приспособительная и выработавшаяся в процессе эволюции тканевая и клеточная реакция организма и что одним из важнейших ее проявлений следует считать фагоцитоз микрофагами и макрофагами патогенных факторов и обеспечение таким образом выздоровления организма.

И. И. Мечников показал, что у низших одноклеточных организмов реакция на внешний раздражитель, например на микроб, сводится только к фагоцитозу и его перевариванию.

На более высших ступенях развития организмов вплоть до человека происходит совершенствование и усложнение реактивных процессов. С развитием сосудистой системы она включается в воспалительную реакцию, а с появлением нервной и эндокринной систем и эти последние оказываются в общей сложной системе нейрогуморальных механизмов, управляющих воспалением.

И. И. Мечников подчеркивал защитный характер воспаления, считая, что это весьма целесообразная реакция организма, закрепленная в эволюции.

Однако в то же время он указывал, что целительная сила природы — главный элемент, который составляет воспалительную реакцию, не есть еще приспособление, достигшее совершенства.

По мнению И. И. Мечникова, доказательством этого являются частые болезни и случаи преждевременной смерти от болезни, сопровождающиеся воспалением — вот почему так важно устранить это несовершенство воспалительной реакции деятельным вмешательством человека — врача, не удовлетворенного функцией естественной целебной силы больного.

Установлено, что в очаге воспаления возникает сложный комплекс изменений (морфологических, физиологических, биохимических) и сущность воспаления не может быть сведена только к фагоцитозу, как полагал И. И. Мечников.

Как справедливо писал И. И. Мечников, целесообразность воспаления относительная. На это необходимо указать потому, что противниками материализма учение о воспалении используется для проповеди идеалистических философских представлений в медицине, подчеркивается только целесообразная сторона воспалительной реакции и игнорируется ее приспособительный и защитный характер, закрепленный в эволюции животного организма.

 

Особенности фагоцитоза макрофагов и нейтрофилов. Экзоцитоз. Механизмы погружения и переваривания. Кислородные и бескислородные бактерицидные механизмы фагоцитов, роль антиоксидантных систем.

Нейтрофильные лейкоциты — первые лейкоциты, инфильтрую-щие зону воспаления, обеспечивают эффективную защиту от бактериальных и грибковых инфекций. Это высокодифференцированные короткоживущие подвижные клетки, которые быстро находят свои мишени и начинают их поглощение (фагоцитоз), связанное с респираторным взрывом, образованием фагосомы, дегрануляцией.

Если рана не инфицирована, содержание нейтрофилов в ней начинает быстро снижаться и уже через 2-3 суток среди лейкоцитов очага воспаления преобладают макрофаги.

Однако макрофаги отличаются от нейтрофилов рядом качеств, которые делают эти клетки особенно важными на более поздних стадиях острого воспаления и в механизмах заживления раны. Среди этих качеств следует прежде всего отметить значительно большую, чем у нейтрофилов, продолжительность жизни макрофагов в очаге воспаления. У макрофагов она измеряется месяцами, тогда как у нейтрофилов — 1-2 сутками. Макрофаги обладают способностью распознавать, а затем поглощать поврежденные нежизнеспособные клетки собственного организма, в том числе и нейтрофилы. С этим связана их чрезвычайная роль в "уборке" воспалительного экссудата.

Макрофаги — главные клетки, участвующие в растворении и удалении из очага воспаления поврежденной соединительной ткани, что необходимо для последующей реконструкции тканей. Они синтезируют и секретируют нейтральные протеазы, разрушающие вне-клеточно коллагеновые и эластиновые волокна соединительной ткани: эластазу, коллагеназу, активатор плазминогена. Образующиеся в результате внеклеточного протеолиза соединительно-тканного матрикса мелкие фрагменты поглощаются затем макрофагами с помощью специальных рецепторов и разлагаются внутриклеточно с вовлечением лизосомальной системы.

Макрофаги играют одну из ключевых ролей в заживлении ран. У животных, лишенных мононуклеарных фагоцитов в эксперименте, раны не заживают. Это объясняется, в частности, тем, что макрофаги секретируют факторы роста для фибробластов и других мезен-химальных клеток, продуцируют факторы, увеличивающие синтез коллагена фибробластами, являются источником факторов, управляющих различными этапами ангиогенеза — реваскуляризации поврежденной ткани.

Наконец, активированные макрофаги продуцируют полипептидные гормоны, являющиеся медиаторами "ответа острой фазы": интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, интерлейкин-6. Эмиграция лейкоцитов обусловлена появлением в очаге воспаления специальных медиаторов — хемоаттрактантов.

Экзоцитоз (exocytosis. греч. exo — вне, снаружи и kytos — сосуд, здесь — клетка) — процесс выделения клеткой вещества во внеклеточное пространство; противоположен эндоцитозу). Инициирующую роль в процессах экзоцитоза любых клеток играют ионы кальция. За счет экзоцитоза происходит секреция многих макромолекул. При экзоцитозе белков у эукариот первоначально происходит селективное котрансляционное включение новосинтезируемых полипептидных цепей в эндоплазматический ретикулум через ттранслокон, их перемещение в аппарат Гольджи, а затем или в прелизосомный компартмент и лизосомы, или к цитоплазматической мембране, где часть белков встраивается в мембрану, а часть секретируется во внеклеточное пространство. У прокариот перенос полипептидных цепей в эндоплазматический ретикулум осуществляется посттрансляционно. Экзоцитоз разных соединений происходит с помощью транспортных пузырьков, секреторных гранул или вакуолей.

Погружение внешне выглядит как охват объекта фагоцитоза псевдоподиями или накат фагоцита на объект. Это наводит на мысль об общности механизмов хемотаксиса и погружения. Некоторые авторы, особенно, изучавшие фагоцитоз крупных частиц и клеток, уподобляют механизм погружения застегиванию молнии. При этом предполагается, что происходит последовательная ассоциация опсонических детерминант объекта с опсониновыми рецепторами фагоцита, таким образом, объект вдвигается в цитоплазму клетки. Поглощение объекта, покрытого иммуноглобулинами, происходит без дополнительных условий. При опсонизации С3b-фрагментом комплемента требуется одновременная активация фибронектинового и ламининового рецептора фагоцита внеклеточными лигандами, как если бы клетка «опиралась» на межклеточное вещество. Активация цитокиновых рецепторов фагоцита также может способствовать погружению объекта, опсонизированного C3b‑фрагментом комплемента.

В результате погружения, объект оказывается в цитоплазме фагоцита, полностью окруженный фагосомой, созданной путем инвагинации и замыкания участка клеточной мембраны. Процесс создания фагосомы, видимо, имеет много общего с образованием рецептосом при рецепторном эндоцитозе, когда окаймленные ямки плазматической мембраны, [315] содержащие белок цитоскелета клатрин, замыкаются в опушенные везикулы. При участии микрофиламентов цитоскелета и особых белков-фагозогенов, фагосома сливается с лизосомами и специфическими гранулами фагоцита (внутренняя дегрануляция), формируя фаголизосому, где и происходит завершающая стадия фагоцитоза. Все эти процессы зависят от кальция, протеинкиназы С и липидных внутриклеточных посредников, как и хемотаксис.

Ингибируя с помощью антилектинов слипание фагосомы с лизосомой, некоторые микробы (например, возбудители коклюша, микобактерии, трипаносомы) мешают завершенному фагоцитозу и персистируют внутри макрофагов. При незавершенном фагоцитозе воспаление характеризуется затяжным течением и рецидивами. Макрофаги с персистирующими микробами могут, под влиянием их токсинов, утрачивать антигенпредставляющие функции, оставаясь простыми резервуарами инфекции. Иммуноглобулиновая опсонизация и действие цитокинов способствуют завершению фагоцитоза.

При прилипании и погружении происходит явление, образно названное «отрыжкой при питании». Фагоцит освобождает часть содержимого гранул с медиаторами воспаления наружу. Это особенно характерно для момента слияния фагосом и лизосомами и венулами, так как фагосома может сохранять остаточные каналы, сообщающиеся с поверхностью клетки. Отрыжка при питании — разновидность экзоцитоза. Последний может реализоваться и путем прямой экскреции гранул, особенно, специфических гранул нейтрофилов. Дополнительно содержимое фагоцитов поступает в экссудат при их гибели Например, микобактерии туберкулеза выделяют внутри фагоцитов токсические для них депрессины), при фагоцитозе мембраноразрушающих агентов (кремний при силикозе, кристаллы уратов при подагре, лизосомотоксины при некоторых микозах). Если фагоцит прикрепляется к фиксированному в тканях материалу (иммунным комплексам на поверхности базальных мембран) или к непосильному по своим размерам для механизмов погружения макропаразиту (гельминтам и их личинкам), то наступает фрустрированный фагоцитоз (см. также с.288), сводящийся к орошению объекта и окружающих тканей цитотоксическим коктейлем фагоцита. Особенно часто к фрустрированному фагоцитозу прибегают самые малые по размерам среди фагоцитов — тромбоциты. Вся совокупность механизмов экзоцитоза усиливает бактерицидные, литические и повреждающие свойства экссудатов и позволяет начать воздействовать на возбудителей ещё до их поглощения. С другой стороны, это способствует вторичной альтерации собственных тканей в очаге воспаления.

Деградация объекта фагоцитоза (по классической терминологии — переваривание) служит заключительной стадией фагоцитоза. Главную роль здесь играют частично охарактеризованные выше кислород-зависимые цитотоксические механизмы фагоцитов (галогенизация и перекисное окисление компонентов захваченных объектов с участием гипохлорита, перекиси водорода, синглетного кислорода, гидроксильных радикалов, супероксидного аниона, оксийодидов и оксида азота). Вспомогательную роль выполняют бескислородные механизмы, подробно рассмотренные выше (см. описание альтерации): катионные антибиотические белки, лактоферрин, лизоцим и, возможно, мочевина. Бактерицидность последней используется стоматологами, добавляющими карбамид в зубную пасту. После глубокого повреждения всеми этими агентами поверхностных структур захваченного фагоцитом объекта, последний становится добычей лизосомальных гидролаз, завершающих разрушение мишени.

Механизмы эмиграции, краевого стояния и диапедеза лейкоцитов при воспалении. Роль взаимодействия лейкоцитов и эндотелия. Молекулы клеточной адгезии и их функции при воспалении. Нарушение адгезии.

Эмиграция(emigratio, от лат. emigrare — выселяться, переселяться) — выход лейкоцитов из сосудов в ткань. Осуществляется путем диапедеза главным образом через стенку венул. Эмиграция лейкоцитов в очаг является ключевым событием патогенеза воспаления. Одновременно, оказывая влияние на клетки, сосуды и кровь, компоненты лейкоцитов выступают как важные медиаторы и модуляторы воспаления, в том числе повреждения собственных тканей. Осуществляя раневое очищение, фагоциты создают предпосылки для репаративных явлений, где они стимулируют пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность фибробластов и других клеток.

Механизм эмиграции (по И.И. Мечникову) состоит в явлении хемотаксиса.

Пусковым моментом активации лейкоцитов является воздействие на рецепторы (часто специфические) клеточных мембран разнообразных хемотаксических агентов (хематтрактантов),высвобождаемых микроорганизмами или фагоцитами, а также образующихся в ткани в результате действия воспалительного агента или под влиянием самих фагоцитов. Наиболее важными хематтрактантами являются: фрагменты комплемента, фибринопептиды и продукты деградации фибрина, калликреин, проактиватор плазминогена, фрагменты коллагена, фибронектин, метаболиты арахидоновой кислоты, цитокины, лимфокины, бактериальные пептиды, продукты распада гранулоцитов.

В результате связывания хематтрактантов с рецепторами и активации ферментов плазматической мембраны в фагоците развивается респираторный взрыв — резкое повышение потребления кислорода и образование активных его метаболитов. Этот процесс не имеет отношения к обеспечению фагоцита энергией. Он направлен на дополнительное вооружение фагоцита высокореактивными токсическими веществами для более эффективного уничтожения микроорганизмов. Наряду с дыхательным взрывом в фагоците происходят другие изменения: повышенная выработка особых мембранных гликопротеинов, определяющих адгезивность фагоцита; понижение поверхностного натяжения мембраны и изменение коллоидного состояния участков цитоплазмы (обратимый переход из геля в золь), что необходимо для образования псевдоподий; активация актиновых и миозиновых микрофиламентов, являющаяся основой миграции; усиленная секреция и выделение веществ, облегчающих прикрепление лейкоцита к эндотелию (лактоферрин, катионные белки, фибронектин, интерлейкины).

Лейкоциты выходят из осевого тока крови в плазматический.

Вследствие возрастания адгезивных свойств лейкоцитов и эндотелиальных клеток происходит приклеивание лейкоцитов к эндотелию — развивается феномен краевого стояния лейкоцитов

Повышение адгезивности эндотелияможет быть обусловлено:

Прилипание лейкоцитов к эндотелиюопосредовано следующими факторами:

  • • лейкоциты в фазе инициации воспаления активируются и образуют агрегаты; в результате активации лейкоцита его отрицательный заряд снижается, что уменьшает силы взаимного отталкивания между ним и отрицательно заряженным эндотелием;
  • • между лейкоцитами и эндотелием образуются кальциевые мостики (Са2+ и другие двухвалентные ионы играют ключевую роль в прилипании лейкоцитов);
  • • в ходе активации в лейкоцитах усиливается синтез специфических гранул, некоторые компоненты которых, например лактоферрин, усиливают адгезивные свойства клеток;
  • • на мембране лейкоцитов возрастает экспрессия адгезивных гликопротеинов классов Мас-1 и LAF-1.

Первоначальный контакт лейкоцитов с эндотелием является весьма непрочным, и под влиянием кровотока они могут перекатываться по поверхности фибриновой пленки, однако контакт быстро стабилизируется, поскольку лейкоциты выделяют в зону слипания протеазы, обнажающие лектиноподобные участки мембраны эндотелиоцитов и придающие им повышенную адгезивность. Прямое отношение к прилипанию фагоцитов к эндотелию имеет выделяемый ими фибронектин. Занявшие краевое положение лейкоциты выпускают псевдоподии, которые проникают в межэндотелиальные щели и таким образом «переливаются» через эндотелиальный слой Эмиграции способствуют повышение сосудистой проницаемости и усиление тока жидкости из сосуда в ткань, существенно облегчающие прохождение сосудистой стенки для лейкоцита.

Оказавшись между эндотелиальным слоем и базальной мембраной, лейкоцит выделяет лизосомальные протеиназы, растворяющие ее, а также катионные белки, изменяющие коллоидное состояние базальной мембраны (обратимый переход из геля в золь), что обеспечивает повышенную проходимость ее для лейкоцита. Иммигрировавшие лейкоциты отделяются от наружной поверхности сосудистой стенки и амебоидными движениями направляются к центру очага воспаления что определяется градиентом концентрации хемотаксических веществ в очаге.

Первоначально среди лейкоцитов экссудата в очаге острого воспаления преобладают гранулоциты, в основном нейтрофилы, а затем — моноциты/макрофаги. Позже в очаге накапливаются лимфоциты.

Адгезивные молекулы получили свое название в связи с тем, что они способствуют прикреплению (адгезии) одной клетки к другой при выполнении ими своих функций. Молекулы клеточной адгезии либо постоянно присутствуют на мембране клетки, либо формируются на ней в ответ на специфический стимул.
В настоящее время адгезивные молекулы делят, на три большие группы.

 семейство иммуноглобулинов

  • ICAM-1 — intercellular adhesion molecule — молекула межклеточной адгезии.
  • LFA-3 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассоциируемый с функцией лимфоцитов.
  • VCAM-1 — vascular cell adhesion molecule — адгезивная молекула сосудистых клеток.
  • N-CAM — neural cell adhesion molecule — адгезивная молекула нейрональных клеток.

Интетрины

  • LFA-1 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассоциируемый с функцией лимфоцитов.
  • VLA-1 — very late activation antigen— антигенпозднейстадииактивации.         —
  • VNR — vitronectin receptor — витронектиновый рецептор.
  • МАС-1 —monocyte adhesion complex — адгезивный комплекс моноцитов.

 

  • LECAM-1 — lectin-like cell adhesion molecule — лектинподобная клеточная адгезивная молекула.
  • GMP-140 — granule membrane protein — гранулярный мембранный протеин.
  • ELAM-1 — endotelial-leukocyte adhesion molecule — эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная молекула.
  • PECAM — platelet-endotelial cell adhesion molecule — тромбоци- тарно-эндотелиальная адгезивная молекула.

Адгезивные молекулы обеспечивают следующие процессы:
Для лейкоцитов:

  • Прикрепление к сосудистому эндотелию;
  • Трансмиграцию через эндотелий; .         .
  • Прикрепление к экстрацеллюлярному матриксу (фибронектин, ламинин, коллаген).         ¦
    Для лимфоцитов:
  • Прикрепление друг к другу;
  • Реализацию хомминг-эффекта (миграцию в Т- и В-зоны в периферических лимфоидных органах);
  • Прикрепление к антигенпредставляющим клеткам.

Для тромбоцитов:

  • Прикрепление к лейкоцитам;
  • Прикрепление к эндотелиальным клеткам.

При осуществлении своих основных функций для реализации иммунного ответа лимфоидные клетки вступают друг с другом в кооперативные взаимодействия, используя рецепторы и специфические лиганды (контрецепторы), имеющиеся на их поверхности.

НАРУШЕНИЕ АДГЕЗИИ. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Недостаточность адгезии лейкоцитов (НАЛ) является следствием недостаточности адгезионных гликопротеинов на поверхности лейкоцитов, что приводит к нарушению межклеточных взаимодействий, прилипания клеток к стенкам кровеносных сосудов, миграции клеток и взаимодействия с компонентами системы комплемента. Такая недостаточность нарушает способность гранулоцитов (и лимфоцитов) мигрировать через стенки сосудов в ткани, участвовать в цитотоксических реакциях и фагоцитозе бактерий.

Три различных типа синдромов:

  • НАЛ 1 (недостаток или дефект β2-интегринов)
  • НАЛ 2 (отсутствие фукозилированных углеводных лигандов для селектинов)
  • НАЛ 3 (недостаточная активации всех β-интегринов [1, 2 и 3]).

Тип 1 обусловлен мутациями гена интегрин-β2 (ITGB2), кодирующего CD18 в р2-интегринах. Тип 2 обусловлен мутациями гена переносчика дифосфат глюкозы (GDP)-фукозы.

Клинические признаки

Проявление симптоматики обычно начинается в раннем детстве.

Наиболее тяжелые поражения у детей проявляются как рецидивирующие или прогрессирующие некротические инфекции мягких тканей, вызванные стафилококковой или грамотрицательной микрофлорой, периодонтит, плохое заживление ран без образования гноя, лейкоцитоз и продолжительное заживление пупочной ранки (более 3 недель). Количество лейкоцитов высокое даже в периоды ремиссии. С течением времени контролировать инфекции становится все труднее.

Менее тяжелыми проявлениями у детей являются некоторые серьезные инфекции и небольшие отклонения в формуле крови. Такие дети не могут дожить до совершеннолетия без медицинского вмешательства.

При наличии 2 типа часто наблюдается задержка развития.

 

Ответ острой фазы (преиммунный ответ). Механизмы, роль, медиаторы, метаболические и патофизиологические изменения. Продромальный синдром. Патогенез, механизмы отдельных проявлений.

Ответ острой фазы (ООФ) разворачивается до окончания выработки клонов специфических лимфоцитов и до выработки специфических антител. Клинически ему соответствуют неспецифические изменения, наблюдающиеся при широком круге болезней в их начальной фазе и носящие название продромального синдрома.

Цитокины – ведущий фактор в запуске реакции острой фазы.

Цитокины – это продуцируемые клетками белково-пептидные факторы, осуществляющие короткодистантную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий.

Цитокины – это молекулы–посредники, обеспечивающие межклеточные коммуникации. Цитокины сигнализируют внутренним органам, эндокринной и нервной системе об интенсивности повреждения. Эффекты цитокинов реализуются через специфические рецепторы. Сразу же после повреждения или действия возбудителя, посредством цитокинов в печени стимулируется синтез целого ряда белков острой фазы (в основном они представлены глобулинами: С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид А, альфа1-антитрипсин, церулоплазмин, антигемофильный глобулин, гаптоглобин, компоненты комплемента, ферритин). Как правило, в норме данные белки отсутствуют и появляются в момент развития острой фазы. Острофазовые белки обладают выраженными антимикробными и антиоксидантными свойствами. У этих белков есть еще одно уникальное свойство – они связывают, а затем транспортируют к макрофагам ионы железа и цинка. Как оказалось, эти катионы необходимы для размножения микроорганизмов, особенно грамотрицательных.

Через выделение различных цитокинов сначала нейтрофилы, а позже эндотелиоциты, моноциты, гистиоциты, лимфоциты и фибробласты начинают участвовать не только в местных, но и в системных реакциях, в том числе в активизации различных звеньев и всей системы иммунитета, а также гипофиза, надпочечников и других регуляторных систем.

Если количество цитокинов очень велико, то ответные реакции органов и систем настолько разбалансированы, что наблюдается гиперэргическая форма ответа острой фазы, клинически соответствующая шокоподобным состояниям.

Основные биологические эффекты ответа острой фазы

* Под влиянием факторов, активирующих макрофаги (начало воспаления), происходит увеличение размеров макрофагов, изменение их строения, повышение скорости миграции и фагоцитарной активности

* Под влиянием факторов, тормозящих макрофаги (стадии завершения воспаления), отмечают снижение их способности к миграции и фагоцитозу, а также ускорению деления (элиминации) из макрофагов продуктов распада (цитолиза).

В начале развития воспалительной реакции больше выявляют провоспалительные эффекты ООФ, в конце воспаления – противовоспалительные эффекты.

  • * Провоспалительные эффекты ООФ обусловлены активизацией макрофагов, эндотелиоцитов, усилением экспрессии генов фосфолипазы А2, синтеза печенью СРБ, образованием хемоаттрактантов для фагоцитов.
  • * Противовоспалительные эффекты обусловлены повышением в крови содержания глюкокортикоидов, церулоплазмина, α1-антитрипсина. Чрезмерно выраженный ООФ может приводить к выраженному снижению массы тела, вплоть до истощения.

В организме эволюционно выработан ряд механизмов и систем, сдерживающих развитие преиммунного ответа. В качестве указанных факторов указывают:

  • * Глюкокортикоиды
  • * ИЛ-19
  • * Ингибирующий фактор роста β
  • * Интерфероны
  • * Аутоантитела к интерлейкинам и интерферонам

Белки острой фазы

Белки острой фазы – это плазменные протеины, образующиеся преимущественно в печени, обладающие как прямым, так и опосредованным бактерицидным и/или бактериостатическим действием, служащие хемоатрактантами, неспецифическими опсонинами и ингибиторами альтерации.

Белки острой фазы – это сывороточные белки, выполняющие защитную функцию, концентрация которых резко возрастает в сыворотке крови при остром воспалении. Основной их источник – гепатоциты, в которых под влиянием провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α усиливается экспрессия соответствующих генов.

  • С-реактивный белок (СРБ): при воспалении концентрация СРБ в плазме крови может увеличивается – в 100 –1000 раз; установлена прямая связь между изменением уровня СРБ и тяжестью и динамикой клинических проявлений воспаления. Чем выше концентрация СРБ, тем сильнее тяжесть воспалительного процесса.
  • * Орозомукоид (кислый альфа1-гликопротеин) способен подавлять активность протеолитических ферментов, имеет антигепариновую активность, при повышении его концентрации в сыворотке ингибируется адгезия и агрегация тромбоцитов.
  • * Фибриноген не только важнейший из белков свертывания крови, но также и источник образования фибринопептидов, обладающих противовоспалительной активностью.
  • * Церулоплазмин – поливалентный окислитель (оксидаза), инактивирует супероксидные анионные радикалы, образующиеся при воспалении, и защищает тем самым, биологические мембраны.
  • * Гаптоглобин не только способен связывать гемоглобин с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью, но достаточно эффективно ингибирует катепсины С, В и L. Гаптоглобин может участвовать и в утилизации некоторых патогенных бактерий.

Основные стимуляторы образования белков острой фазы – это ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНОα, ИФН-7, трансформирующий фактор роста β. Эти цитокины, распространяясь с кровью, стимулируют клетки печени к синтезу и секреции белков острой фазы.

Ответ острой фазы обеспечивает раннюю защиту и дает возможность организму распознавать чужеродные субстанции при _инфекционном процессе, предваряя реализацию полноценного иммунного ответа. В острой фазе воспаления повышается синтез более чем 40 белков, обладающих в зависимости от природы стимула про- и противовоспалительными свойствами. Белки острой фазы играют важную роль в репарации тканей, связывают протеолитические ферменты, регулируют клеточный и гуморальный иммунитет.

Основные изменения в периферической крови при ответе острой фазы

  • 5. Ускорение СОЭ сопровождается повышением содержания фибриногена и глобулинов при одновременном снижении концентрации альбуминов (воспалительные, особенно гнойные процессы, бактериальные инфекции, ревматизм, опухоли с распадом ткани).
  • 6. Лейкоцитоз и его вид при ООФ зависит от вида и стадии основного заболевания. Чаще развивается нейтрофильный лейкоцитоз с ядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Последний возникает при различных бактериальных инфекциях, ревматизме, пневмонии и пр. Также выявляется при опухолях, интенсивных термических и механических травмах, ИМ, диабетической коме и др. Некоторые инфекции протекают с лейкопенией (грипп, брюшной тиф, паратиф, корь, краснуха)
  • 7. Эозинофильный лейкоцитоз может развиваться при различных аллергических заболеваниях и реакциях
  • 8. Базофильный лейкоцитоз развивается при различных опухолях, гемобластозах.
  • 9. Моноцитарный лейкоцитоз отмечается при инфекционном мононуклеозе, возвратном тифе, висцеральном лейшманиозе.
  • 10. Лимфоцитоз обычно часто выявляют при различных хронических инфекциях – туберкулезе, сифилисе, ревматизме, герпетической инфекции.

Продромальный период – это срок предвестников основного заболевания. Он охватывает время от появления первых симптомов болезни до его яркой клинической картины. Симптомы продромального периода носят неспецифический характер.

Продромальная стадия может иметь выраженные клинические проявления или же носить скрытый характер. В любом случае субъективно человек чувствует, что заболевает. В большинстве случаев по симптомам продромы трудно предугадать точный диагноз.

Стадия продромальных симптомов проявляется:

  • повышением температуры до субфебрильных цифр;
  • головными болями;
  • головокружениями;
  • немотивированной слабостью;
  • снижением аппетита;
  • общим недомоганием;
  • чувством разбитости.

Такие явления связаны с накоплением достаточного количества возбудителя в организме и снижением его защитных механизмов. Первоначально возникает общий адаптационный синдром — совокупность неспецифических реакций всего организма, носящих приспособительный и защитный характер. При срыве механизмов адаптации головной мозг реагирует на воздействие инфекционного агента развитием патологических синдромов. В их основе лежат:

  • внутричерепная гипертензия;
  • отек мозга;
  • нарушения ликвородинамики;
  • центральные вегетативные расстройства;
  • дисфункция гормональной системы.

Для части инфекций существуют специфические проявления продромы, типичные для конкретного заболевания (пятна Коплика при кори, папулезные высыпания при сифилисе).

78. Стадии онкогенеза, их механизм. Роль иммунного надзора и неиммунных факторов резистентности организма в онкогенезе. Предраковые состояния. Понятия: доброкачественная и злокачественная опухоль.

в процессе онко-генеза можно условно выделить несколько общих этапов.

  1. • На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, фи­зической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.
  2. • В результате такого взаимодействия на втором этапе канцерогенеза по­давляется активность онкосупрессоров, а также происходит трансфор­мация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена — необходи­мое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.
  3. • В результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкоге­нов на третьем этапе синтезируются и реализуют свои эффекты (непосред­ственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) он-кобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип.
  4. • На четвёртом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно проли-ферировать, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).

Неиммунные механизмы.Эти механизмы осуществляют надзор за сохранением нормального (индиви­дуального и однородного) клеточного состава организма. Реализуют эти механизмы как клетки, так и гуморальные факторы.

Иммунные механизмы. Эти механизмы реализуют клеточное и гуморальное звенья иммунитета.

Предраковые состояния можно условно разделить на облигатные и факультативные. Облигатный предрак — стадия ранней онкологической патологии, которая рано или поздно трансформируется в рак. Эти изменения требуют радикального лечения. Факультативный предрак вовсе не обязательно перейдет в злокачественную опухоль, он требует внимательного наблюдения за собой, но не лечения. Иногда его называют «фоновым заболеванием», в некоторых случаях, например при антацидном гастрите или лейкоплакии уместен термин «дисплазия» (эпителиальная дисплазия). Это понятие включает в себя клеточную атипию, нарушение дифференцировки и структуры слизистой оболочки и имеет несколько степеней развития: слабую, умеренную и тяжелую. К предраковым изменениям следует относить лишь тяжелую дисплазию.

Доброкачественные опухоли. Клетки доброкачественной опухоли морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки—предшественники и формируют характерные — высокодифференцированные для данной ткани структуры. Такие опухоли растут мед­ленно, не метастазируют и с клинической и прогностической точек зрения их расценивают как доброкачественные.

Злокачественные опухоли. Клетки злокачественной опухоли морфологически отличаются от нормальной клетки—предшественника, соседних опухолевых клеток и образуют искажённые тканевые структуры (или вовсе их не образу­ют) — низкодифференцированные, анапластические. Эти опухоли растут быстро, прорастают в соседние структуры, а отдельные опухолевые клетки формируют близко расположенные или отдалённые точки роста — метастазы.С клиничес­кой и прогностической точек зрения такие опухоли расценивают как злокаче­ственные.

 

Источник: studopedia.net