Рак — одна из самых тяжелых и загадочных болезней. Существует множество причин, казалось бы, совершенно различных, которые могут стать «спусковым крючком» болезни, началом неконтролируемого деления злокачественных клеток. Но каковы внутренние, молекулярные механизмы рака? Возможно, все дело в структуре хромосом опухолевых клеток.

Главной причиной смерти человека в ХХ веке наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями стал рак. Отсюда и повышенное внимание к исследованиям причин рака и нахождению способов его лечения. Однако все надежды, что будет найдена некая противоопухолевая «панацея», рушились по мере того, как расширялись знания о природе рака. Более того, к концу ХХ века ученые окончательно пришли к выводу, что опухоль каждого вида имеет свои механизмы бесконтрольного роста. А значит, нельзя найти общий принцип лечения всех видов рака.

И все же универсальный механизм роста злокачественных опухолей существует. Этот механизм, или, вернее сказать, «адская машина», есть в каждой злокачественной опухоли, и устроен он на удивление просто. Его работа не зависит от конкретных причин возникновения опухолей. Причины бывают разными, однако все они, в конечном счете, вызывают определенные изменения структуры генома, то есть хромосом, содержащих наследственную информацию.

Превращение нормальной клетки в опухолевую происходит в два этапа: трансформация и малигнизация (злокачественность). На первом этапе клетки начинают бесконтрольно делиться, причем уже в лабораторных условиях — в колбе с питательным раствором. Однако такие клетки в большинстве случаев не вызывают злокачественного роста в живом организме. Механизмы трансформации изучены достаточно хорошо — главную роль здесь играют онкогены.

Второй этап — приобретение злокачественности — позволяет таким клеткам размножаться внутри организма. При этом клетки опухоли растут не сами по себе — организм животного или человека помогает им это делать. Активно подхлестывая рост опухоли, плоть больного совершает медленное самоубийство. Организм делает все возможное для того, чтобы опухоль росла. Он бережно пронизывает ее тысячами новых кровеносных сосудов и капилляров, он приобщает окружающие здоровые клетки, а также клетки крови и лимфы к обслуживанию опухоли, позволяя ей расти вширь. В этом процессе задействованы сотни биохимических реакций.

Отчего это происходит? Здесь мы подошли к самому главному. Ответ на этот вопрос звучит до смешного просто: организм воспринимает растущую опухоль как незаживающую рану, которую следует залечить путем стимуляции роста ее клеток.
а мысль пришла в голову автору этой статьи почти 20 лет тому назад, во время беседы с покойным отцом — профессором Н.В. Лучником, лучшим специалистом своего времени по хромосомным аберрациям (видимым под микроскопом разломам хромосом). Кстати, теперь никто не сомневается, что именно эти аберрации — причина рака при радиоактивном облучении организма. Работы моего отца по малым дозам радиации были срочно востребованы после Чернобыльской катастрофы.

В то время, к которому относится моя памятная беседа с отцом, я учился в аспирантуре на кафедре генетики Московского государственного университета. Тогда я не стал публиковать свое открытие. Почему? Я решил, что понятое мной лежит прямо на поверхности, ведь механизм настолько прост и очевиден, и кто-нибудь через год-два обязательно придет к тем же выводам, а может быть, в момент, когда меня осенило, уже кто-то сидит и пишет статью на эту тему. Однако прошло более 20 лет, а публикаций все не было, и я решил представить на суд научной общественности свою концепцию.

Бросив все остальное, я залез в Интернет — слава Богу, к этому времени он уже появился. За один месяц мне удалось перелопатить такое огромное количество научных публикаций, какого я никогда не смог бы просмотреть, сидя в лучших библиотеках 10 лет подряд. Да я и не нашел бы нужных журналов — тех, которые молекулярный генетик никогда не читает, например медицинских журналов, посвященных лечению травм и ранений. К своему изумлению, я обнаружил, что никто и близко не подошел к моему давнему умозаключению. Однако за 20 лет ученые собрали столько новых фактов, подтверждающих эту концепцию, что в ее правильности у меня не оставалось более никаких сомнений.

В 2000 году я написал статью в журнал «Онтогенез», выпускаемый Институтом биологии развития Российской академии наук. В этой статье злокачественная опухоль называется незаживающей раной. Почему так? Начнем с раны заживающей: если вы случайно порезали руку, немедленно начинается процесс заживления раны. Свертывание крови и агрегация клеток крови на поверхности раны — первый и исключительно важный этап заживления. Агрегирующие клетки крови (макрофаги, гранулоциты и тромбоциты) начинают выделять цитокины — белки, регулирующие деление клеток. Наиболее известные цитокины — факторы роста клеток. Говоря упрощенно, эти факторы вызывают рост новых клеток, заполняющих рану. Почему кровь сворачивается? Сигналом служат поврежденные или мертвые клетки на поверхности раны. (В пробирке кровь сворачивается от контакта с чужеродной стеклянной поверхностью.) Более того, тысячи клеток на поверхности раны, которые вы убили кухонным ножом, не молчат. Они вопиют о своей погибели — сами выделяют факторы роста и другие цитокины, стимулирующие рост и миграцию клеток. Цитокины кровяных клеток и мертвых клеток вызывают отек ткани: межклеточное пространство заполняется лимфой, и туда ползут лимфоциты и некоторые другие клетки, участвующие в ранозаживлении. В дальнейшем изложении мы для упрощения будем говорить только о росте новых клеток, потому что это самое главное. Чтобы описать другие детали процесса заживления раны, потребуется целая книга.

Таким образом, главным сигналом к делению клеток являются мертвые клетки на поверхности самой раны. Эти клетки не просто мертвые — они погибли путем некроза. Существует другой тип гибели клеток — апоптоз. Это когда организм в ходе нормальной жизнедеятельности уничтожает некоторые собственные клетки — образно говоря, производит очередную замену деталей в ходе «техосмотра». (См. «Наука и жизнь» № 8, 2001 г. — Ред.) Подконтрольно гибнущие клетки не способны запустить каскад биохимических событий, заживляющих рану. Сделать это могут только некротически погибшие клетки. Так погибают клетки либо от физического повреждения, либо от случайных, не подвластных организму разломов хромосом. Некроз клеток происходит, например, при радиоактивном облучении (за исключением лимфоидных клеток). Радиация рвет молекулу ДНК в каких-то случайных местах. Разрывы ДНК (обеих нитей двойной спирали) активно залечиваются клеткой, однако 100% разрывов клетке удается залечить не всегда. Из незалеченных разрывов образуются разломы хромосом, видимые под микроскопом. Если клетка с разломанной хромосомой делится, две дочерние клетки с большой вероятностью умирают от некроза (вследствие нарушения баланса генетического материала у дочерних клеток). Такие клетки организм воспринимает как погибшие от случайного ранения, например от пореза руки кухонным ножом.

При заживлении раны деление клеток заканчивается, когда образуется рубец из полностью заполнивших рану новых клеток. Остановка деления клеток — завершающий этап заживления раны. Если рану порезать еще раз, опять начнется процесс деления клеток. Сигналом к нему послужат новые некротически погибшие клетки. В экспериментах с животными, у которых риск заболеть раком очень высок (высокораковые линии), стоит порезать одну и ту же рану несколько раз, чтобы вызвать злокачественный рост опухоли. У нормальных животных или человека этого бывает недостаточно.

Но если опухоль по тем или иным причинам уже возникла, ее клетки обязательно приобретают одно исключительно важное свойство — генетическую нестабильность, выражающуюся в том, что в каждом поколении клеток возникают случайные разломы хромосом с частотой примерно 1-30%. Потомство этих клеток, как мы уже знаем, нежизнеспособно: дочерние клетки гибнут от некроза. Если их, скажем, 10%, то этого вполне достаточно, чтобы система заживления ран набросилась на опухоль и стала стимулировать ее клетки к делению. Деление клеток опухоли автоматически приведет к появлению еще 10% мертвых клеток, а они опять подхлестнут систему заживления ран, и так до бесконечности, вернее, до физической смерти человека или животного. Заметим, что, жертвуя мертвыми клетками, опухоль растет медленнее, чем росли бы нормальные клетки, но взамен она получает возможность расти неограниченно — пусть медленно, но верно, и в конце концов она убьет организм. Это как многоголовый дракон из русской сказки: отрубишь ему одну голову — вырастут две…

На этом месте я мог бы остановиться, однако читатель спросит: а почему в раковых клетках с высокой частотой возникают разломы хромосом, вызывающие некротическую гибель клеток?

Факт высокой частоты случайных хромосомных разломов в опухолевых клетках считается общепризнанным. «Мертвую петлю» обратной связи между умирающими и делящимися клетками мы уже описали. Однако, если не понять причину высокой частоты случайных разломов хромосом в раковых клетках, нельзя целенаправленно бороться с опухолевым ростом.

Причина этих разломов, как я берусь утверждать, кроется в неспособности раковой клетки ремонтировать двойные разрывы ДНК, которые и приводят к разломам хромосом. Нормальная клетка с высокой скоростью и эффективностью ремонтирует сотни разрывов ДНК, например после облучения.

И снова вернемся на двадцать лет назад. Работая над кандидатской диссертацией, я сделал вывод о том, что для ремонта разорванной молекулы ДНК требуется вторая копия, не имеющая разлома в том же самом месте. Молекулы «прижимаются» одна к другой, и генетическая информация с неповрежденной молекулы копируется в поврежденную, восстанавливая таким образом ее первоначальную структуру.
ои опыты я проводил на различных линиях дрожжей — тех самых, которые идут на приготовление пива, хлеба или пышных пирогов. Дело в том, что молекула ДНК и облегающие ее белки — гистоны устроены совершенно одинаково у всех организмов, имеющих клеточное ядро (эукариот). В некоторых штаммах дрожжей есть интересное исключение, которое и позволило мне сделать диссертационную работу.

В здоровых клетках человека двойные разрывы ДНК залечиваются с огромной эффективностью. Откуда же берется для этого вторая копия ДНК? А она есть в составе каждой хромосомы, предположил я и вскоре опубликовал сначала теоретическую, а позднее ряд эксперименталь ных работ, подтверждающих это.

Научное сообщество не сразу восприняло утверждение, замахивающееся на взгляды целого поколения ученых, которое в 60-х годах ХХ века решило, что в каждой хромосоме содержится одна длинная молекула ДНК и информация о ней нигде не дублирована. (Для специалистов: гомологичные хромосомы не повторяют одна другую полностью, а соматическая конъюгация и рекомбинация, даже после облучения, — крайне редкие события). Надо сказать, что в 60-е годы в науке боролись две школы: одна отстаивала однонитчатую хромосому (где нить — это двойная спираль ДНК), а другая — многонитчатую. Постепенно стало ясно, что многонитчатые хромосомы встречаются у некоторых организмов или в некоторых тканях как исключение, а у большинства организмов и тканей хромосомы однонитчатые.
шуме многочисленных перепалок не заметили, что вместе с водой выплеснули ребенка. На том этапе развития науки никто из сторонников однонитчатой модели не мог утверждать, что в хромосоме имеется только одна молекула ДНК, а не две, главное, стало ясно, что их не великое множество. С точки зрения этих исследователей, одна или две — было не важно. Решили, что, скорее всего, одна, иначе зачем клетке утруждать себя содержанием и обслуживанием второй копии? Это предположение осталось чисто умозрительным, потому что о проблеме надежности генома думал лишь небольшой круг генетиков, занимавшихся репарацией (ремонтом) ДНК. Однако, учитывая вышеизложенное, наличие второй копии, а значит, и репарация двойных разрывов ДНК на этой основе приобретают колоссальное биологическое значение.

Защитив диссертацию, я крепко задумался о природе вещей и решил, что иначе, как две копии в хромосоме человека, и быть не может, не то роду человеческому пришел бы конец. (Вторая копия повышает надежность генома примерно в 100 000 — 1 000 000 раз, а третья почти не повышает, поэтому-то их и две.) И я написал большую статью в «Journal of Theoretical Biology», в которой проанализировал все опубликованные доводы в пользу однонитчатой модели и не нашел ни одного убедительного. Да и сами авторы этих статей никогда не утверждали, что есть только одна копия, они лишь говорили, что не 20 и не 100. Позднее на одной конференции в США я с удивлением узнал, что американский профессор преподносит мою работу студентам как пример аналитического научного мышления. В перерыве между заседаниями он рассказал мне о российском ученом А.Н. Лучнике, которого он представлял седовласым профессором, и очень удивился, узнав, что Лучник — это я (а мне тогда не было и 30 лет).

Итак, я опубликовал статью о двух нитях ДНК в одной хромосоме, с которой никто не выразил несогласия. Как эти нити организованы в хромосоме, видно из рисунка, приведенного внизу. Вскоре открыли метод полимеразной цепной реакции — тот самый, с помощью которого теперь идентифицируют человеческую личность по одному волосу или по костям покойника, долго пролежавшим в земле (см. «Наука и жизнь» № 11, 1993 г. — Ред.). Например, так устанавливали подлинность останков семьи Николая II. Я использовал этот метод для проверки вопроса о числе копий ДНК в хромосоме. Новый метод позволял амплифицировать (многократно приумножить) ДНК одной-единственной клетки и получить ответ на вопрос о количестве копий ДНК в хромосоме. Сначала у меня ничего не получалось, но помог мой друг Павел Иванов, вернувшийся из Англии, где он занимался идентификацией останков царской семьи. Он открыл мне небольшое ноу-хау, которое в статьях почему-то не упоминалось.

Эксперименты мы ставили вместе с моей аспиранткой Ларисой Ветровой и сотрудником другой лаборатории нашего института Михаилом Слезингером. Для работы нам нужны были человеческие сперматозоиды.
норов спермы найти не удалось, и пришлось мне «ставить опыты на себе». Партия моих сперматозоидов хранилась в замороженном состоянии в лабораторном морозильнике. Это вызывало большое количество шуток, особенно со стороны женского персонала. Потом была разработана оригинальная методика, и мы смогли обходиться без сперматозоидов. По результатам работы была опубликована статья в международном журнале «Biochemistry and Molecular Biology International». Статью рецензировал академик В.П. Скулачев. Я получил премию на общеинститутском конкурсе научных работ, однако быстрой реакции на статью не последовало. Но это тем приятнее, если осознаешь, что ты опередил свое время хотя бы на 3-4 года, тем более что с момента моей первой статьи на эту тему прошло почти 20 лет. Только теперь, в XXI веке, появились работы других ученых, указывающие на двунитчатую (бинемную) структуру хромосом человека.

Вернемся к раку. Я обещал ответить на вопрос о генетической нестабильности раковых клеток. Если хромосома бинемна (то есть имеет две нити, вернее, две двойные спирали ДНК), то большая часть случайных разрывов ДНК залечивается полностью. Случайные разрывы ДНК у каждого человека возникают ежедневно (общая длина ДНК в одной клетке человека — около полутора метров). Если в хромосоме имеется однонитчатый (однодуплексный) участок, то разрывы дуплексов в этом месте не залечиваются, что ведет к разлому хромосомы и гибели дочерних клеток. Опираясь на уже опубликованную мной и другими авторами информацию, я сформулировал общий принцип генетической нестабильности в злокачественных клетках. Вот он: раковая клетка имеет наследуемые однонитчатые (однодуплексные) участки в одной или нескольких хромосомах или даже во всем геноме (последнее обнаружено при исследовании многих лейкозов). Теперь становится понятным, почему такая клетка с высокой вероятностью дает случайные разломы хромосом и гибель дочерних клеток. Что происходит в результате появления большого количества некротически гибнущих клеток, уже изложено в начале статьи.

Становится понятным также, почему рак лечат облучением, перегревом (гипертермией), избытком кислорода (гипероксигенацией) или некоторыми мутагенами. Все эти воздействия бьют по ДНК, а повреждения однонитчатых (однодуплексных) участков в отсутствие второй копии клетка отремонтировать не в состоянии; в результате раковые клетки, в отличие от нормальных, подвергаются массовой гибели. Все эти методы лечения не дают 100%-ной гарантии излечения многих видов рака. Но теперь мы знаем врага в лицо, и можно надеяться на успех в борьбе с ним.

Доктор биологических наук А. ЛУЧНИК.

P.S. Моими единомышленниками из числа сотрудников РАН была выделена биологически активная фракция из морских организмов-долгожителей (около 200 лет), не подверженных инфекционным и онкологическим заболеваниям и имеющим беспрецедентно совершенный механизм заживления ран. Предварительные результаты испытаний на пациентах дали положительные результаты. В настоящее время проводятся более детальные исследования.

Агрегация — скопление клеток на чужеродной поверхности.

Амплификация — многократное приумножение числа идентичных копий молекулы ДНК.

Ангиогенез — прорастание ткани новыми кровеносными сосудами и капиллярами.

Коагуляция — свертывание белков крови.

Мембранные рецепторы — молекулы или группы молекул на внешней либо внутренней стороне клеточной мембраны, воспринимающие сигналы от гормонов или иных молекул в крайне низкой концентрации.

Протеолиз — расщепление пептидных связей, которое происходит под действием протеолитических ферментов.

Протеолитический процессинг — разрезание макропептида до биологически активных компонентов.

Таксис — движение клеток по градиенту химического сигнала.

Фибринолиз — разрушение белковых молекул крови, образовавших сгусток на месте поверхности раны.

Хромосомные аберрации — видимые под микроскопом разломы хромосом.

Цитокины — вещества, регулирующие деление и движение клетки.

Экстрацеллюлярный матрикс — внеклеточный белково-мукополисахаридный каркас (скелет), составляющий жесткую основу для расположения клеток в ткани.

Эндотелий — слой специфических клеток, выстилающих поверхность ткани.

Источник: www.nkj.ru

Опухолевые клетки рака в организме: их активность и уничтожение

Человеческий организм состоит из миллионов клеток, каждая из которых обладает определенными функциями. Нормальные клетки растут, делятся и умирают в определенной закономерности. Этот процесс строго контролируется организмом. Скорость деления клеток различна в разных органах и тканях.

В тех случаях, когда структура клеток меняется под воздействием различных факторов: экология, радиационный фон, неправильное питание, стрессы, вредные привычки, наследственность — все эти факторы воздействуют на каждого по-разному. Опухолевые клетки рака начинают делиться бесконтрольно, теряют способность распознавать свои клетки и структуры и становятся раковыми клетками, они формируют опухоль и могут проникать в другие органы и ткани, нарушая их функции. Почти все опухоли развиваются в нормальных тканях организма, и чаще в тех тканях и органах, в которых скорость деления клеток выше. Опухолевые клетки в организме отличаются от нормальных клеток тем, что вместо гибели они продолжают расти и делиться, образовывать новые патологические. Патология — болезненное отклонение от нормального состояния или процесса развития.

Активность опухолевых клеток заключается в том, что они обычно вырабатывают токсические вещества, которые приводят к ухудшению состояния человека, слабости, потере аппетита и похудению. Простая опухоль называется доброкачественной, она просто растет снаружи органа. Доброкачественная опухоль может вырасти до больших размеров и передавить жизненно важные органы. Такую опухоль можно вырезать и забыть про нее. Уничтожение опухолевых клеток методом удаления не эффективно при злокачественных новообразованиях, поскольку идет диссеминированное распространение по всему организму.

Свойства и особенности деления опухолевых клеток при злокачественном росте и перерождении

Совершенно другая ситуация возникает в случае, когда, помимо способности чрезмерно размножаться, мутировавшие клетки приобретают вредные особенности опухолевых клеток — проникать сквозь слои других клеток. Такая опухоль не просто увеличивается в размерах, но еще и прорастает сквозь другие органы и ткани. Когда масса при делении опухолевых клеток тянется сквозь здоровую ткань, она образует лучи, иногда похожие на клешни рака. Это сравнение послужило основой для такого названия, как рак. Рак является злокачественной опухолью.

Неконтролируемое деление опухолевых клеток может также привести к доброкачественной опухоли. Доброкачественные опухоли отличаются тем, что не образуют метастазов, не вторгаются в другие ткани и потому редко опасны для жизни. Однако доброкачественные опухоли часто превращаются в злокачественные (перерождение клеток в злокачественных происходит под влиянием негативных факторов). Токсические свойства опухолевых клеток подавляют иммунитет и человек становится абсолютно беззащитным перед онкологией.

Окончательный диагноз злокачественной опухоли ставится после гистологического исследования образца ткани патоморфологом. Для того чтобы подавить злокачественный рост клеток, после диагностики назначается оперативное лечение, химиотерапия и лучевая терапия. По мере совершенствования медицинской науки лечение становится все более специфичным для каждого вида опухолей.

Без лечения злокачественные опухоли обычно прогрессируют вплоть до летального исхода. Большинство опухолей поддаются лечению, хотя результаты лечения зависят от вида опухоли, ее расположения и стадии.

Злокачественные опухоли поражают людей всех возрастов, но гораздо чаще возникают в пожилом возрасте. Это одна из основных причин смерти в развитых странах. Появление многих опухолей связано с действием факторов окружающей среды, таких как алкоголь, табачный дым, ионизирующее излучение, некоторые вирусы. Существует множество видов злокачественных опухолей, которые классифицируются в зависимости от органа, в котором появилась первичная опухоль, типа клеток, которые претерпевают раковую трансформацию, а также клинических симптомов, наблюдаемых у пациента. Область медицины, занимающаяся изучением и лечением злокачественных опухолей, называется онкологией.

Свойства онкологических клеток

• Склонность к быстрому неконтролируемому росту, носящему разрушительный характер и приводящему к сдавлению и повреждению окружающих нормальных тканей.
• Склонность к проникновению (инвазии, инфильтрации, пенетрации) в окружающие ткани, с формированием местных метастазов.
• Склонность к метастазированию в другие, часто весьма отдаленные от исходной опухоли ткани и органы посредством перемещения по лимфо- и кровеносным сосудам, а также имплантационно. Причем определенные типы опухолей проявляют определенное родство (тропность) к определенным тканям и органам — метастазируют в определенные места (но могут метастазировать и в другие).
• Наличие выраженного общего влияния на организм вследствие выработки опухолью токсинов, подавляющих противоопухолевый и общий иммунитет, способствующих развитию у больных общего отравления (интоксикации), физического истощения (астении), депрессии, исхудания вплоть до так называемой кахексии.
• Способность к ускользанию от иммунологического контроля организма при помощи специальных механизмов обмана Т-киллерных клеток.
• Наличие в опухолевых клетках значительного числа мутаций, число которых увеличивается вместе с возрастом и массой опухоли; некоторые из этих поломок необходимы для собственно канцерогенеза, некоторые необходимы для ускользания от иммунитета или для приобретения способности к метастазированию, другие же случайны и возникают вследствие пониженной устойчивости опухолевых клеток к повреждающим воздействиям.
• Незрелость (недифференцированность) или низкая по сравнению с доброкачественными опухолями степень зрелости составляющих опухоль клеток. Причем чем ниже степень зрелости клеток, тем злокачественнее опухоль, тем быстрее растет и раньше метастазирует, но зато, как правило, тем чувствительнее она к лучевой и химиотерапии.
• Наличие выраженной тканевой и/или клеточной ненормальности (атипизма).
• Преобладание клеточного атипизма над тканевым.
• Интенсивная стимуляция роста кровеносной системы (ангиогенез) в опухоли, приводящая к ее наполнению кровеносными сосудами (васкуляризации) и часто к кровоизлияниям в ткань опухоли.

Виды (типы) злокачественных опухолей

Виды злокачественных опухолей различаются по типу клеток, из которых они возникают:

• карцинома, или собственно рак — из эпителиальных клеток (например, рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки);
• меланома — из меланоцитов;
• саркома — из соединительной ткани, костей и мышц (мезенхима);
• лейкоз — из стволовых клеток костного мозга — важнейшего органа кроветворной системы, продуцирующей клетки крови;
• лимфома — из лимфатической ткани;
• тератома — из зародышевых клеток;
• глиома — из глиальных клеток;
• хориокарцинома — из ткани плаценты.

Существуют типы злокачественных опухолей, особенно часто поражающие детей и подростков. Заболеваемость детей злокачественными опухолями наиболее высока в первые 5 лет жизни. Среди опухолей лидируют лейкозы (особенно острый лимфобластный лейкоз), опухоли центральной нервной системы и нейробластома. Далее следуют нефробластома (опухоль Вильмса), лимфомы, рабдомиосаркома, ретинобластома, остеосаркома и саркома Юинга.

Источник: med-pomosh.com

В конце 90-х годов прошлого века Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё нашли способ управлять иммунным ответом так, чтобы заставлять иммунную систему атаковать раковые клетки. За последние двадцать лет на основе этого открытия были разработаны терапевтические методики, сделавшие ранее безнадежные виды рака по крайней мере частично излечимыми.

 

В начале октября Эллисон и Хондзё получили Нобелевскую премию по медицине, а в Нью-Йорке прошла уже четвертая международная конференция по иммунотерапии рака, на которой исследователи представляют новые перспективные методики: в частности, об успехах лечения некоторых агрессивных видов рака вакциной из собственных лейкоцитов пациентов. В воскресенье Филип Янку (Filip Janku) из Техасского университета представил на конференции доклад о новом подходе к лечению онкологических заболеваний — с помощью инъекций культуры живых бактерий.

 

Лечить рак бактериями пытались задолго до работ Эллисона и Хондзё: в 1891 году американский онколог Уильям Коли сделал первую инъекцию мертвых стрептококков, рассчитывая, что инфекция убьет раковые клетки. Результаты были — и за последующие 40 лет практики Коли использовал свой препарат более чем на тысяче пациентов. Особенно эффективной методика оказалась в терапии саркомы кости и мягких тканей. «Токсины Коли» применяли и другие американские врачи вплоть до середины шестидесятых, когда на смену стрептококковым инъекциям пришли лучевая и химиотерапия.

 

К идее о лечении рака инъекциями бактерий снова вернулись в начале 2010-х. В 2014 году появились результаты первых экспериментов на животных: 16 случаев уменьшения размера или полного исчезновения злокачественных опухолей у собак после инъекции живых спор бактерий Clostridium novyi. Идея, как и у Коли, заключалась в том, чтобы спровоцировать иммунный ответ в пораженной раком области, однако новые эксперименты, в отличие от опытов Коли, проводились с живыми спорами бактерий, предварительно лишенными генов, кодирующих токсичные для человека белки.

 

 

У специалистов все еще много вопросов к новой методике. Введение болезнетворных бактерий, даже генетически модифицированных — рискованный шаг; у пациентов, получивших самые большие дозы препарата, развились сепсис и гангрена. Кроме того, до сих пор не известно, какие именно метаболиты бактерий и агенты иммунитета способствуют прекращению роста опухолей. Однако статистика пока говорит в пользу бактериальных инъекций. В начале 2018 года группа исследователей под руководством Янку объявили о наборе добровольцев для участия в новых экспериментах, задача которых — установить безопасные дозы и проверить эффективность бактериальных инъекций в сочетании с классической иммунотерапией рака с помощью ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, разработанных на основе открытий нобелевских лауреатов Эллисона и Хондзё.

Источник: naked-science.ru

Раковые клетки и нормальные клетки: чем они отличаются?

Есть много различий между раковыми клетками и нормальными клетками. Некоторые из различий хорошо известны, тогда как другие были только недавно обнаружены и менее понятны. Вы можете быть заинтересованы в том, чтобы узнать чем раковые клетки отличаются от нормальных, поскольку вы справляетесь со своим собственным раком или заболеванием близкого человека. Для исследователей понимание того, что раковые клетки функционируют по-другому, нежели нормальные клетки, закладывает основу для разработки методов лечения, направленных на избавление организма от раковых клеток без повреждения нормальных клеток.

Статья Традиционное лечение рака

Статья Альтернативное лечение рака

В первой части этого списка обсуждаются основные различия между раковыми клетками и здоровыми клетками. Для тех, кто интересуется некоторыми более сложными для понимания различиями, вторая часть этого списка является более технической.

Если вы хотите вначале проанализировать, что такое раковая клетка, ознакомьтесь со следующей статьей:

Статья Что такое раковые клетки?

Статья Что такое предраковые клетки?

Свойства раковой клетки

Краткое объяснение белков в организме, которые регулируют рост клеток, также полезно для понимания раковых клеток. Наша ДНК несет гены, которые в свою очередь являются основой для протеинов, продуцируемых в организме. Некоторые из этих белков являются факторами роста, химическими веществами, которые позволяют клеткам делиться и расти. Другие белки работают для подавления роста. Мутации в конкретных генах (например, вызванные табачным дымом, радиацией, ультрафиолетовым излучением и другими канцерогенами) могут приводить к аномальному производству белков. Слишком много может быть произведено или недостаточно, или может быть так, что белки ненормальны и функционируют не так, как должны.

Рак является сложным заболеванием, и обычно это сочетание этих аномалий, приводящих к раковой клетке, а не одна мутация или аномалия белка.

Что такое раковые клетки и нормальные клетки?

Ниже приведены некоторые основные различия между нормальными клетками и раковыми клетками, которые, в свою очередь, объясняют, как злокачественные опухоли растут и реагируют на их окружение, нежели доброкачественные опухоли.

1. Рост. Нормальные клетки перестают расти (воспроизводится), когда имеется достаточно клеток. Например, если клетки производятся для восстановления разреза в коже, новые клетки больше не создаются, когда имеется достаточно клеток, чтобы заполнить отверстие, когда выполняются ремонтные работы. Напротив, раковые клетки не перестают расти, когда имеется достаточно клеток. Этот продолжающийся рост часто приводит к формированию опухоли (кластера раковых клеток). Каждый ген в теле несет план, который кодирует другой белок. Некоторые из этих белков являются факторами роста, химическими веществами, которые говорят клеткам расти и делиться. Если ген, кодирующий один из этих белков, застрял в «включенном» положении с помощью мутации (онкогена), белки фактора роста продолжают продуцироваться. В ответ клетки продолжают расти.
2. Связь. Раковые клетки не взаимодействуют с другими клетками, как это делают нормальные клетки. Нормальные клетки реагируют на сигналы, посылаемые из других близлежащих клеток, которые, по сути, говорят «вы достигли своей границы». Когда нормальные клетки «слышат» эти сигналы, они перестают расти. Раковые клетки не реагируют на эти сигналы.
3. Восстановление клеток и гибель клеток. Нормальные клетки либо восстанавливаются, либо погибают (подвергаются апоптозу), когда они повреждены или стареют. Раковые клетки либо не восстанавливаются, либо не подвергаются апоптозу. Например, один белок, называемый p53, проверяет, не повреждена ли ячейка для ремонта, и если да, то посоветует клетке убить себя. Если этот белок р53 ненормален или неактивен (например, из мутации в гене р53), то старые или поврежденные клетки могут воспроизводиться. Ген p53 является одним из типов гена-супрессора опухоли, который кодирует белки, которые подавляют рост клеток.
4. Липкость — нормальные клетки выделяют вещества, которые заставляют их слипаться в группе. Раковые клетки не в состоянии производить эти вещества и могут «уплыть» в близлежащие места или через кровоток или систему лимфатических каналов в отдаленные области тела.
5. Способность метастазировать (распространяться) — нормальные клетки остаются в области тела, к которой они принадлежат. Например, легочные клетки остаются в легких. Раковые клетки, потому что им не хватает молекул адгезии, которые вызывают липкость, способны путешествовать через кровоток и лимфатическую систему и в другие области тела — у них есть способность метастазировать. Как только они прибывают в новый регион (например, лимфатические узлы, легкие, печень или кости), они начинают расти, часто образуя опухоли, далекие от первоначальной опухоли.
6. Внешний вид. Под микроскопом нормальные клетки и раковые клетки могут выглядеть совершенно по-разному. В отличие от нормальных клеток, раковые клетки часто проявляют гораздо большую вариабельность в размере — некоторые больше нормальных, а некоторые меньше нормальных. Кроме того, раковые клетки часто имеют ненормальную форму, как клетки, так и ядра («мозг» клетки). Ядро появляется больше и темнее, чем у нормальной клетки. Причиной темноты является то, что в ядре раковых клеток содержится избыток ДНК. Раковые клетки часто имеют аномальное количество хромосом, которые неправильно устроены, дезорганизованы.
7. Скорость роста. Нормальные клетки воспроизводят себя, а затем останавливаются, когда имеется достаточное количество клеток. Раковые клетки быстро размножаются до того, как у клеток появился шанс созреть.
8. Созревание — Нормальные клетки созревают. Раковые клетки, потому что они быстро растут и делятся до того, как клетки полностью становятся зрелыми, остаются незрелыми. Врачи используют термин недифференцированный для описания незрелых клеток (в отличие от дифференцированных для описания более зрелых клеток). Другой способ объяснить это — рассматривать раковые клетки как клетки, которые не «растут» и не специализируются на взрослых клетках. Степень созревания клеток соответствует раку. Раки оцениваются по шкале от 1 до 3, причем 3 являются наиболее агрессивными.
9. Уклонение от иммунной системы — Когда нормальные клетки становятся поврежденными, иммунная система (через клетки, называемые лимфоцитами) идентифицирует и удаляет их. Раковые клетки способны уклоняться (трюк) от иммунной системы достаточно долго, чтобы перерасти в опухоль либо путем бегства от обнаружения, либо путем выделения химических веществ, которые инактивируют иммунные клетки, которые появляются на сцене. Некоторые из новых иммунотерапевтических препаратов относятся к этому аспекту раковых клеток.
10. Функционирование — Нормальные клетки выполняют функцию, для которой они предназначены, в то время как раковые клетки могут быть не функциональными. Например, нормальные белые кровяные клетки помогают бороться с инфекциями. При лейкозе количество белых кровяных клеток может быть очень высоким, но поскольку раковые лейкоциты не функционируют должным образом, люди могут быть более подвержены риску заражения даже при повышенном количестве лейкоцитов. То же самое можно сказать и о производимых веществах. Например, нормальные клетки щитовидной железы вырабатывают гормон щитовидной железы. Раковые клетки щитовидной железы (рак щитовидной железы) не могут вырабатывать гормон щитовидной железы. В этом случае организму может недоставать достаточного количества гормонов щитовидной железы (гипотиреоз), несмотря на увеличение количества ткани щитовидной железы.
11. Кровоснабжение — ангиогенез — это процесс, посредством которого клетки привлекают кровеносные сосуды для роста и питания ткани. Нормальные клетки подвергаются процессу, называемому ангиогенезом, только как часть нормального роста и развития, и когда новая ткань необходима для восстановления поврежденной ткани. Раковые клетки подвергаются ангиогенезу даже тогда, когда рост не является необходимым. Один из видов лечения рака включает использование ингибиторов ангиогенеза — лекарств, которые блокируют ангиогенез в организме, с тем чтобы предотвратить рост опухолей.

Еще больше различий между раковыми клетками и нормальными клетками

Этот список содержит дополнительные различия между здоровыми клетками и раковыми клетками. Для тех, кто хочет пропустить эти технические моменты, пропустите следующий подзаголовок с пометкой различий.

1. Уклонение от супрессоров роста. Нормальные клетки контролируются супрессорами роста (опухоли). Существует три основных типа генов-супрессоров опухолей, которые кодируют белки, которые подавляют рост. Один тип сообщает клеткам замедлить и прекратить деление. Другой тип отвечает за фиксацию изменений в поврежденных клетках. Третий тип отвечает за описанный выше апоптоз. Мутации, приводящие к инактивации любого из этих генов-супрессоров опухолей, позволяют раковым клеткам расти беспрепятственно.
2. Инвазивность — нормальные клетки слушают сигналы от соседних клеток и прекращают расти, когда они вторгаются в близлежащие ткани (что называется контактным ингибированием). Раковые клетки игнорируют эти сигналы от нормальной клетки и вторгаются в близлежащие ткани. Доброкачественные (не раковые) опухоли имеют фиброзную капсулу. Они могут примкнуть к близлежащим тканям, но они не вторгаются / смешиваются с другими тканями. Раковые клетки, напротив, не уважают границы и вторгаются в ткани. Это приводит к пальцевидным проекциям, которые часто отмечаются при рентгенологическом сканировании раковых опухолей. Слово рак, по сути, происходит от латинского слова » краб»и  используется для описания крабов, как инвазия рака в близлежащие ткани.
3. Источник энергии. Нормальные клетки получают большую часть своей энергии (в форме молекулы под названием ATP) посредством процесса, называемого циклом Кребса, и только небольшое количество их энергии посредством другого процесса, называемого гликолизом. В то время как нормальные клетки производят большую часть своей энергии в присутствии кислорода, раковые клетки производят большую часть своей энергии в отсутствие кислорода. Это аргументы в пользу гипербарической обработки кислородом, которые были экспериментально использованы (с неутешительными результатами до сих пор) у некоторых людей с онкологическими заболеваниями.
4. Смертность / Бессмертие. Нормальные клетки смертны, то есть имеют продолжительность жизни. Клетки не предназначены для того, чтобы жить вечно, и подобно людям, в которых они присутствуют, клетки стареют. Исследователи, сегодня, начинают смотреть на нечто, называемое теломерами, структуры, которые держат ДНК вместе в конце хромосом, за их роль в раке. Одним из ограничений роста в нормальных клетках является длина теломер. Каждый раз, когда клетка делится, теломеры становятся короче. Когда теломеры становятся слишком короткими, клетка не может более делиться и умирает. Раковые клетки придумали способ возобновить теломеры, чтобы они могли продолжать делиться. Фермент, называемый теломераза, работает для удлинения теломер, так что клетка может делить бесконечно, по существу, становясь бессмертной.
5. Способность «скрываться» — многие люди задаются вопросом, почему рак может рецидивировать годами, а иногда и десятилетиями после его исчезновения (особенно с опухолями, такими как рак молочной железы с рецепторами эстрогена). Существует несколько теорий, почему раковые заболевания могут повторяться. В общем, считается, что существует иерархия раковых клеток, причем некоторые клетки (раковые стволовые клетки) обладают способностью противостоять лечению и пребывают в состоянии покоя. Это — активная область исследований, и это чрезвычайно важно.
6. Геномическая нестабильность. Нормальные клетки имеют нормальную ДНК и нормальное число хромосом. Раковые клетки часто имеют аномальное количество хромосом, и ДНК становится все более аномальной, так как она развивает множество мутаций. Некоторые из них являются мутациями водителя, что означает, что они приводят к трансформации клетки, чтобы быть раковой. Многие из мутаций являются мутациями пассажиров, что означает, что они не имеют прямой функции для становления раковой клеткой. Для некоторых видов рака, определение наличия мутаций водителя (молекулярное профилирование или генное тестирование) позволяет врачам использовать целевые лекарства, которые специально нацелены на рост рака. Разработка целенаправленных терапий, таких как ингибиторы EGFR для рака с мутациями EGFR, является одной из наиболее быстрорастущих и прогрессирующих областей лечения рака.

Многократные изменения, необходимые для того, чтобы клетка стала раковой

1. Как отмечено выше, существует много различий между нормальными клетками и раковыми клетками. Также заслуживает внимания количество «контрольных точек», которые необходимо обойти, чтобы клетка стала раковой.
2. У ячейки должны быть факторы роста, которые побуждают ее расти, даже когда рост не нужен.
3. Она должна уклоняться от белков, которые направляют клетки, чтобы они перестали расти и умирали, когда они становятся ненормальными.
4. Клетка должна обходить сигналы от других клеток.

Клетки должны потерять нормальную «липкость» (молекулы адгезии), которые производят нормальные клетки.

В целом, нормальная клетка посредством мутаций становится раковой, что может показаться неудивительным. Объясняется это тем, что в нормальном теле примерно три миллиарда клеток делятся каждый день. «Несчастные случаи» при размножении клеток, вызванные наследственностью или канцерогенами в окружающей среде во время любого из этих делений, могут создать клетку, которая после следующих мутаций может перерасти в раковую клетку.

Доброкачественные и злокачественные опухоли

Как отмечено выше, существует много различий в раковых клетках и нормальных клетках, которые составляют либо доброкачественные, либо злокачественные опухоли. Кроме того, существуют способы, при которых выявляются опухоли, содержащие раковые клетки или ненормальные клетки, они ведут себя в организме по другому. 

Концепция раковых стволовых клеток

Обсудив эти многочисленные различия между раковыми клетками и нормальными клетками, вы можете быть удивлены, что существуют различия между самими раковыми клетками. То, что может быть иерархия раковых клеток — некоторые из которых имеют другие функции, чем у остальных, — является основой обсуждений, рассматривающих раковые стволовые клетки, как обсуждалось выше.

Мы все еще не понимаем, как раковые клетки могут скрываться годами или десятилетиями, а затем снова появляться. Некоторые считают, что «генералы» в иерархии раковых клеток, называемые раковыми стволовыми клетками, могут быть более устойчивыми к лечению и обладают способностью лежать бездействующими, когда другие раковые клетки-солдаты устраняются посредством таких обработок, как химиотерапия. Хотя мы в настоящее время относимся ко всем раковым клеткам в опухоли как к идентичным, вероятно, что в будущем лечение будет дополнительно учитывать некоторые различия в раковых клетках в индивидуальной опухоли.

Источник: Health-ambulance.ru